来源：果壳科学人公众号

　　相关新闻：

　　诺贝尔生理学与医学奖官方解读：生物钟背后分子机制

　　2017年度诺贝尔生理学与医学奖获奖者到底是谁？

　　果蝇立功！帮助揭人体生物钟分子机制助科学家获诺奖

　　2017诺奖生理学或医学奖讲什么？器官里都有生物钟

　　2017年诺贝尔生理学与医学奖授予杰弗理·霍尔（Jeffrey C。 Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash），与迈克尔·杨（Michael W。 Young），以表彰他们发现了昼夜节律的分子机制。

图片来源：www.nobelprize.org

　　先来看看科学家们的精彩点评。

　　新鲜热评

　　徐璎（教授，博士生导师，中国细胞生物学会-生物节律分会会长，国家杰出青年获得者，科技部重大项目研究计划首席科学家）：

　　昼夜节律分子机制能够获奖，我觉得第一个很重要的原因就是它的广泛性。广泛性体现在三个方面，第一几乎所有生物都有生物钟，第二，在基因层面，控制10-40%基因表达，第三，与各种生理与行为广泛联系。所以这样一个系统非常重要。

　　第二个原因就是它的基础性。生物钟有一个很好的系统，从输入系统到震荡系统到输出系统。因为这样一个系统，所以通过研究这个系统可以与环境相链接，同时与机体的所有系统相关联，这样也可以通过生物节律进行调控。另外一个生物节律有周期，相位，振幅构成，如在纯种的C57BL6小鼠中，这个周期精确到23.7±0.1小时。因为数字化和精确性导致研究的时候可以采用数学建模等方法，我相信生命科学经过几十年后，都会上升到理论，因此生物钟研究可以成为其他生命科学研究的示范。

　　第三个原因，我觉得可以从它的应用价值来看，随着科技发展，我们现代社会已经进入时空变换非常迅速的阶段。由这种时空变换导致生物钟紊乱，产生了众多的社会病症。生物节律是一个系统性的调控，通过生物节律的调控，使得我们能够更好适应时空变换，比如像我们时差调整等。另外，人们对生物钟的研究，从最开始好奇它的反馈机制、它的周期形成，到现在慢慢地体现到了应用价值上，比如疾病相关、早起早睡，这些也是由于生物钟的紊乱造成。一般我们的正常生活过程中也有生物钟的变化，比如年轻人晚起，到老了慢慢变成早睡早起，其实这也是一个生物钟变化。

　　总结下来，我觉得其获奖原因有三，一是它的广泛性，二是它的基础性，三是它在将来应用的潜在性。而获奖的三名科学家，他们发现的这些生物钟核心基因，奠定当代生物钟研究基础。

　　我觉得中国生物节律领域也聚集了一批从国外回来的优秀的年轻人，中国的生物钟团体也得到了很快的发展。而且国家层面也有对生物钟研究前景认识，早在2013年基金委就已经组织双清会议来探讨并且布局中国的生物节律的研究。

　　我们学会（中国细胞生物学学会生物节律分会）是在2015年成立的，在这过程中得到了中国细胞生物学会的支持，目前全国已有30多个实验室在从事生物钟相关研究。

　　朱岩（中国科学院生物物理研究所研究员，脑与认知科学国家重点实验室，创新课题组组长，中科院“百人计划”获得者）：

　　我第一时间的反应是惊讶。不是因为生物节律的分子机制工作不重要，而是觉得很多年前它就应该拿诺奖。多年过去了，更多的科学发现层出不穷，也许离获奖的机会越来越远了。

　　第二个反应是为十年前去世的原加州理工学院的西摩·本泽（Seymour Benzer）惋惜。我还是研究生时和来访的杰弗理·霍尔（Jeff Hall）一起吃过饭，去年也接待了来访的迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash）。他们的工作都很出色。但是对生物节律机制研究的最早breakthrough（突破性进展）其实是本泽的工作。作为现代行为遗传学的奠基人，本泽最先提出单个基因能够影响行为，并在随后从果蝇到人的众多行为研究中得到证实，这个理念极大的促进了神经科学的发展。本泽和罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）最早做的筛选得到了period（周期）突变果蝇，这成为后来节律研究的突破口。

　　第三个反应是以后可以不用给低年级研究生解释“为什么我们不研究猴子”了。我的博士后导师之一，齐普尔斯基（Larry Zipursky）， 是本泽的博士后，我们一直自娱自乐地做果蝇行为的遗传学研究。但是近些年，美国的科学研究导向越来越倾向于转换医学和疾病，向人靠拢。为当代生物学发展做出来巨大贡献的小小果蝇越来越被轻视。感谢本次诺贝尔奖，希望以此能够唤起人们对基础科学的重视，对基本生命问题的重视，对“非灵长类”动物模型的重视。

　　高宁（北京大学生命科学学院教授，北京大学-清华大学联合生命中心研究员）：

　　在我看来控制昼夜节律的分子机制之所以获奖有两个重要原因：一个是昼夜交替对动植物产生了些宏观表型上的变化已经被人们注意到很多年了，但是如何在分子生物学或者在分子层面上控制这些变化，从科学的基本意义角度来讲，能满足人类探索未知的好奇心。另一个，如果我们能控制节律变化，可能会对动植物产生其它更重要的影响。比如说，可能在作物科学上有些应用，也有可能在人类健康上有些重要的应用。

　　但是我个人不是做节律方面研究的，我对国内这个领域产生的成就不太清楚。

　　叶盛（ 中国科学院生物物理研究所副研究员）：

　　生活在地球上的千千万万的生物，其实都是进化的结果，而所有的进化最终的目标就是为了适应环境。因为地球是一个有昼夜分隔的环境，所以生物也都进化出去适应这个环境的一种生存策略。从这个角度来讲，生物节律其实是关系到所有生物的生存，小到单细胞的细菌，大到植物和动物，都会有自己的生物节律。所以说，今年的诺贝尔生理学及医学奖颁给了关于生物节律的发现者，应该说是在生物学领域里面一个非常重要的方向。那么它也和我们人的很多行为有直接的关系，比如说我们在睡眠的过程中做的一些自身的“清理”、“清洁”这样的工作。

　　虽然表面上看起来，今年的诺贝尔生理学及医学奖是关于果蝇、关于植物的研究，但其实这是跟我们人直接挂钩的。相信以后相关的研究一定能够产出对我们人类健康和生活有影响的产品，能够解决我们的时差问题和睡眠问题等等。

　　那么，这项研究到底讲了什么呢？

　　地球上的生命都适应了这颗星球的自转。很多年前我们就已经知道，包括人类在内的各种生物都拥有一个内在的生物钟来帮助它们预测和适应一天的规则节律。但是这个生物钟究竟是怎样运作的呢？

　　杰弗理·霍尔（Jeffrey C。 Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash）和迈克尔·杨（Michael W。 Young）深入钻研了我们的生物钟，并且阐释了它内在的原理。他们的发现阐释了植物、动物以及人类如何调节自己的生物节律，使其与地球的旋转保持同步。

　　今年的三位诺奖得主使用果蝇作为生物模型，分离出一个控制生物正常昼夜节律的基因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间在细胞内聚集，白天降解。他们随后确定了这个生物钟的其他蛋白质成员，发现了这个细胞内自我维持的钟表受怎样的机制控制。我们现在也认识到，其他多细胞生物（包括人类）的生物钟也遵循相同的机制。

　　我们的生物钟以非同寻常的精密程度，使我们的生理机制适应每天截然不同的各个时段。生物钟调控着一些关键机能，如行为、激素水平、睡眠、体温以及新陈代谢。我们的健康安乐会因为外部环境和内部生物钟不匹配而受到影响，比如旅行跨越了几个时区，就会体会到“时差感”。有一些迹象表明，如果生活方式和我们内部时钟要求的节律之间有慢性的不匹配，那么这样的不匹配就和多种疾病发病率的增加存在相关。

　　我们的生物钟

　　大多数生物有机体对于环境变化会作出预测和适应。在十八世纪，天文学家让-雅克·道托思·麦兰（Jean Jacques d’Ortous de Mairan） 研究了含羞草属植物，发现植物的叶子在白天朝着太阳舒展，而黄昏则闭拢。他想知道如果把植物长时间置于黑暗之中会怎么样。结果发现，不管有无阳光，叶子都继续维持它们正常的昼夜节律（图1）。植物似乎是有它们自己的生物钟的。

 图1。 一个内源性生物钟。含羞草植物的叶片在白天朝向太阳展开，但在黄昏时合拢（图片上半部分）。让-雅克·道托思·麦兰将这些植物放置在持续黑暗的环境中（图片下半部分），发现叶片仍然保持着它们平时的昼夜节律，即使没有光线变化也是如此。

　　其他研究者发现，不只是植物，动物和人类也同样拥有生物钟，帮助我们在生理上为一天的波动做好准备。这种规律的适应被称为昼夜节律（circadian rhythm），源自拉丁文词汇“circa”（意为“大约”）以及“dies”（意为“一天”）。但我们内源性的昼夜生物时钟究竟如何工作，这还是个谜。

　　在20世纪70年代，西莫尔·本泽尔（Seymour Benzer）和他的学生罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）提出，是否有可能找到控制果蝇昼夜节律的基因。 他们发现，有一个未知基因中的突变会扰乱苍蝇的昼夜节律。 他们将这个基因命名为period（周期）。 但是，这个基因是如何影响昼夜节律的呢？

　　今年的三位诺贝尔奖得主也在研究果蝇，他们的研究目标是弄清生物钟究竟是如何运作的。1984年，波士顿布兰戴斯大学的杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的团队，以及在纽约洛克菲勒大学的迈克尔·杨，成功地分离出了period基因。接着，杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的研究发现，被period基因编码的PER蛋白在夜间累积，在白天降解。就这样，PER蛋白水平在24小时周期内与昼夜节律同步震荡。

　　自调节的生物钟机制

　　下一个关键目标便是弄清楚这种昼夜振荡是如何产生和维持的。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊猜测，PER蛋白阻断了period基因的活动。他们推论说，使用一个抑制反馈回路，PER蛋白应该可以阻断其自身的合成，从而在一个连续的循环式节律过程中自己调节自己的浓度（图2A）。

 图2A.period基因反馈调节的简化图示。这张图显示了24小时昼夜振荡中按顺序发生的一系列事件。当节律基因period活跃时，对应的信使RNA被生产出来。信使RNA被转移到细胞质中，并作为模板生产PER蛋白。PER蛋白在细胞核中累积，period基因活性受到抑制。这导致了抑制反馈机制，它是昼夜节律的基础。

　　这个机制十分迷人，但是谜题的某些部分仍不是很清楚。为了抑制period基因的活性，产生于细胞质中的PER蛋白质必须达到细胞核，也就是遗传信息存在的地方。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊证明，PER蛋白在晚上会在细胞核里积累，但是它是怎么去到这里的？1994年，迈克尔·杨发现了第二个不受时间影响的控制生物钟的基因“timeless”负责编码TIM蛋白；而TIM蛋白是正常昼夜节律所需的。他以十分优美的工作揭示，当TIM蛋白与PER蛋白结合在一起之后，它们就能进入到细胞核中，在那里阻断了period基因的活性，让这个抑制反馈回路得以闭合成环（图2B）。

 图2B。 一个简化的昼夜节律钟的分子组成。

　　这样一个反馈调控机制解释了细胞蛋白水平的振荡是怎么产生的，但问题还没完全解决：这种震荡的频率又是受什么控制的呢？迈克尔·杨则发现另一个基因“doubletime”所编码的DBT蛋白可以延迟PER蛋白的积累。这让人们得以一窥细胞是如何调节其蛋白振荡以更好地匹配24小时周期。

　　三位诺奖得主的这个范式转移级别的发现，奠定了生物钟关键的机制基础。接下来几年，生物钟机制中的其他分子元件也被发现，解释了生物钟的稳定性及功能。例如，今年的诺奖得主们发现了激活周期基因的需要的另几个蛋白，以及光让生物钟同步所需的蛋白。

　　给人类的生理机制计时

　　生物钟涉及到我们复杂生理机制的多种方面。我们现在知道了包括人类在内的所有多细胞生物都使用了类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，一个精心校准过的昼夜节律会调整我们的生理机制来适应一个昼夜内的不同阶段（图3）。自从三位获奖者做出这些开拓性的发现以来，昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛而高度活跃的研究领域，对我们的健康和幸福有着重要影响。

图3 生物钟让我们的生理能够预测并适应一天的不同阶段。我们的生物钟可以帮助调节睡眠、进食、激素释放、血压和体温。

　　据霍尔回忆，那时霍尔实验室里的一名女研究员希望向杨借用TIM蛋白的抗体，结果杨第二天就将抗体送到了霍尔的实验室。在收到抗体时，女研究员非常惊讶：“啊？这才第二天啊，这是怎么回事？”霍尔回答：“更好的时代已经来了。”

　　——迈克尔·杨用行动表明，科学家们独占研究材料、为了竞争而保密的愚昧时代已经过去。今后是开放和合作的时代。

　　不论你是今晚打算熬夜，还是计划明天准时早起，都请花几秒钟念一下这三个名字：

　　杰弗理·霍尔（Jeffrey C。 Hall）1945年生于美国纽约。他1971年于西雅图市华盛顿大学取得博士学位，1971年~1973年在帕萨迪纳市加州理工学院做博士后研究，1974年入职沃尔瑟姆市布兰迪斯大学。2002年，他被缅因大学聘任。

　　迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash）1944年生于美国堪萨斯城。他1970年于坎布里奇市麻省理工学院取得博士学位，此后三年，他在苏格兰的爱丁堡大学做博士后研究。自1974年起，他于美国沃尔瑟姆市布兰迪斯大学大学任职。

　　迈克尔·杨（Michael W。 Young）1949年生于美国迈阿密。他1975年于奥斯丁市得克萨斯大学取得博士学位，1975年~1977年 在帕洛阿尔托市斯坦福大学做博士后研究。1978年起，他在纽约市的洛克菲勒大学任职。

　　感谢他们的贡献。