鲁肃出生于一士族家庭；幼年丧父，由祖母抚养长大。他体貌魁伟，性格豪爽，喜读书、好骑射。东汉末年，他眼见朝廷昏庸，官吏腐败，社会动荡，常召集乡里青少年练兵习武。他还仗义疏财，深得乡人敬慕。当时，周瑜为居巢长，因缺粮向鲁肃求助，鲁肃将一仓三千斛粮食慷慨赠给周瑜。从此，二人结为好友，共谋大事。

建安二年，鲁肃率领部属投奔孙权，为其提出鼎足江东的战略规划，因此得到孙权的赏识。建安十三年，曹操率大军南下。孙权部下多主降，而鲁肃与周瑜力排众议，坚决主战。结果，孙、刘联军大败曹军于赤壁，从此，奠定了三国鼎立格局。

赤壁大战后，鲁肃被任命为赞军校尉。周瑜逝世后，孙权采纳周瑜生前建议，令鲁肃代周瑜职务领兵四千人，因鲁肃治军有方，军队很快发展到万余人。孙权根据当时政治军事形势需要，又任命鲁肃为汉昌太守，授偏将军；鲁肃随从孙权破皖城后，被授为横江将军，守陆口。此后鲁肃为索取荆州而邀荆州守将关羽相见，然而却无功而返。建安二十二年，鲁肃去世，终年46岁，孙权亲自为鲁肃发丧，诸葛亮亦为其发哀。

公元217年（建安二十二年），鲁肃病逝，享年四十六岁。孙权亲为举办丧事，并参加了他的葬礼。诸葛亮也为他举哀。孙权始终不忘鲁肃在东吴政权创立过程中所起的重要作用。在他称帝登坛祭天时，他对公卿们说：“昔鲁子敬尝道此，可谓明于事势矣。”鲁肃遗腹子鲁淑长大后，历任昭武将军、都亭侯、武昌督、假节、夏口督，他治军严整，有才干，于274年病逝，由其子鲁睦承袭爵位并统领兵马。